最近几天，Alphafold2很火，给我们提示了新的工具可能会极大帮助生物学家，解放他们在某些方面的工作（如蛋白质的结构预测）。有很多讨论的文章。
现在的跨学科合作，产学研用结合，需要探索，需要尝试。
我们建立了一个兴趣小组，希望建立跨学科沟通交流，从结构生物学起步，通过多种方式和途径，解开若干生物学疑团，如果能帮助应对当前新冠造成的卫生和社会危机，就更好了。
欢迎有以下方面研究兴趣的人加入。
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研究Alphafold2
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分子动力学
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凝聚态物理
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范畴逻辑
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拓扑，流形（扭结理论和琼斯多项式）
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机器学习
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结构生物学
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计算共形几何
结合在一起，探索蛋白质结构、功能。
年初，Jo Marchant [1] 等人借助AI，在不使用任何人类假设的情况下，从零开始识别出全新种类的抗生素，并进一步由科学家验证效果。
未来，机器学习是否也能不借助结构生物学家知识的假设，预测有一定功能的蛋白质结构，再由结构生物学家来验证。这可能会改变结构生物学研究的范式。
顾险峰[3]等人发明的计算共形几何算法在虚拟肠镜、脑图分析方面已经有了初步的应用。在帮助重构三维图像方面应该能帮得上忙。比如帮助cryo-et[2] 实现三维结构重建 ：“中心截面定理是指，一个物体在某一方向上投影的傅里叶变换，等于该物体三维傅里叶变换中过中心的与投影方向垂直的截面。根据中心截面定理，我们拍摄41张不同角度的照片，对这些照片做傅里叶变换，就能够得到这个物体三维傅里叶空间里41张截面的信息。我们再对这个被信息填充的三维傅里叶空间做逆变换，就能够获得该图像的三维形状。因而，我们可以通过cryo-ET技术获得细胞或者蛋白质的三维结构。”
同意颜宁的观点，结构生物学还是生物学为核心要素[5]：
看到结构本身、知道你的研究对象长啥样，倒也可以称之为发现，但我刚刚说的“发现”，特指那些超乎想象的、通过结构才揭示出来的、自然界里神奇的存在或者令人叹为观止的机理。我讲课最喜欢举的例子之一就是施一公组的剪接体结构。为啥呢？因为它集合了结构生物学发现里几乎所有的精彩要素和挑战。
第一，在剪接体结构出来之前，有很多剪接体的组分甚至是未知的。不同于传统的结构生物学，先知道你要研究对象是啥，再吭哧吭哧地去把它们的结构解出来——剪接体的电镜分析是看到了密度图之后，完全不晓得这是啥，需要通过质谱等手段去鉴定组分。我从2015年就预测：电镜与质谱组合，将会变成一个重要的生物学研究发现手段。在电镜时代，这样的例子越来越多。比如清华大学隋森芳老师组的那个巨大的藻胆体结构，靠质谱都不够了。为了搞明白组分，他们甚至先做了基因组测序。
第二，几十上百个蛋白如何众星捧月地把那么几条貌似简单的RNA掰成与几个小小的金属离子配合的核酶反应中心，在茫茫碱基中，在正确的时间正确的地点牵线搭桥，剪掉intron（内含子），连接exon（外显子）？就为了这一“剪子”一“钩针”，为了几毫秒的过程，这么个庞然大物的几十上百个组成部件却要分分合合，这个过程是真神奇。
Lehninger Principles of Biochemistry
结构生物学目前的实验手段只能获得静止的3D照片，为了揭示这部电影，就要不断获得中间态的3D照片，帧数越多，电影越精准。但即便如此，这个过程中的动力学问题，简单说，就是变化速度，依旧不是现在的结构生物学实验手段可以揭示的，需要借助更多生物物理技术、计算生物学手段去探索。
我自己的工作虽然没有剪接体那么酷炫，但是电压门控钠离子通道如何感受膜电势的变化，开门关门，就这么个过程，听着简单，我们死磕三年了，依旧束手无策。另外，我们今年发的两篇PNAS论文其实代表了结构生物学的另一个努力方向：在实验操作过程中对生物大分子施加外力（电场、磁场、各种长度的波......）。
也许是受到我自身专业领域的局限，AlphaFold迄今带给我的震撼还赶不上冷冻电镜的革命，后者将我们从技术挣扎中解放出来，可以专注于结构带来的生物学发现本身。
AlphaFold目前最成功的预测是针对单链分子，当然将来预测复合物的高精结构也应该不在话下。相比于对蛋白折叠的贡献，我倒是更希望AI能够助力Molecular Dynamics Simulation（分子动力学模拟）。对结构生物学而言，这个领域才是亟需进步的。
我个人认为生命是地球上最神奇的存在，那么多未知要探索，任何一次技术进步都是契机。该考虑的是如何把新技术为我所用，去问出、去探索更有意思的问题。
不过，即使AI能够预测生物大分子动态，应该会有更多有趣的工作让结构生物学家和生物学家去做。就像物理学家对基本粒子到底是什么的研究一样。[9]
我们可以结合不同的技术，对当前的生物信息进行编码[7]。结合一些基本的原理，对这些编码信息赋予一定的结构，探索建立结构生物学中的"琼斯多项式"[9]。
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本文转载自久章智能微信公众号（原文发布于 2020-12-07），内容保持原貌。扫码关注公众号「久章智能」，第一时间获取系列文章。阅读原文 ↗